Th0-cel
.png)
Een Th0-cel is een naïeve T-cel die in de thymus is gedifferentieerd en de positieve en negatieve processen van centrale selectie in de thymus succesvol heeft doorlopen. Hiertoe behoren de naïeve vormen van T-helpercellen (CD4+) en cytotoxische T-cellen (CD8+). Naïeve T-cellen hebben, in tegenstelling tot geactiveerde of T-geheugencellen, hun specifieke antigeen nog niet in de periferie ontmoet. Na deze ontmoeting wordt de naïeve T-cel beschouwd als een rijpe (effector) T-cel. Een effectorcel is een gedifferentieerde cel die, na activatie door antigeenherkenning en co-stimulerende signalen, directe biologische functies uitvoert om een pathogeen te elimineren of de immuunrespons te reguleren.
Naïeve T-cellen worden doorgaans gekenmerkt door de expressie van L-selectine (CD62L) en C-C chemokine receptor type 7 (CCR7) op het celoppervlak; de afwezigheid van de activeringsmarkers CD25, CD44 of CD69; en de afwezigheid van de geheugen-CD45RO-isovorm.[1][2] Ze brengen ook functionele IL-7-receptoren tot expressie, bestaande uit de subunits IL-7-receptor-α, CD127, en de gemeenschappelijke γ-keten, CD132. In de naïeve toestand hebben T-cellen vermoedelijk de cytokinen IL-7 en IL-15 van de gemeenschappelijke γ-keten nodig voor homeostatische overlevingsmechanismen.[3] Continue interactie met het netwerk van stromacellen in secundaire lymfoïde organen is cruciaal voor naïeve T-cellen om optimaal in contact te komen met homeostatische factoren en daarop te reageren.[4] Hoewel naïeve T-cellen doorgaans worden beschouwd als een ontwikkelingsgesynchroniseerde en tamelijk homogene en rustende celpopulatie, die alleen verschilt in T-celreceptorspecificiteit, zijn er steeds meer aanwijzingen dat naïeve T-cellen in werkelijkheid heterogeen zijn wat betreft fenotype, functie, dynamiek en differentiatiestatus, wat resulteert in een heel spectrum van naïeve cellen met verschillende eigenschappen.[2] Sommige niet-naïeve T-cellen vertonen bijvoorbeeld oppervlaktemarkers die lijken op die van naïeve T-cellen (Tscm, T-geheugenstamcellen;[5] Tmp, T-geheugencellen met een naïef fenotype[6], sommige antigeen-naïeve T-cellen hebben hun naïeve fenotype verloren,[7] en sommige T-cellen zijn opgenomen in het naïeve T-cel-fenotype, maar vormen een andere T-celsubgroep (Treg, regulatoire T-cellen; recent uit de thymus gemigreerde cellen).[2] De meeste menselijke naïeve T-cellen worden zeer vroeg in het leven geproduceerd, wanneer de thymus groot en functioneel is. De daaropvolgende afname van de productie van naïeve T-cellen als gevolg van de involutie van de thymus met de leeftijd wordt gecompenseerd door de zogenaamde "perifere proliferatie" of "homeostatische proliferatie" van naïeve T-cellen die eerder in het leven uit de thymus zijn gemigreerd. Homeostatische proliferatie veroorzaakt veranderingen in de genexpressie van naïeve T-cellen en manifesteert zich door de oppervlakte-expressie van CD25.
Functie
[bewerken | brontekst bewerken]_interacts_with_host_T_cells_and_subsets_of_memory_T_cells_in_the_immune_response_to_tuberculosis_(TB).jpg)
Naïeve T-cellen kunnen reageren op nieuwe pathogenen die het immuunsysteem nog niet eerder is tegengekomen. Herkenning van het corresponderende antigeen door een naïeve T-celkloon leidt tot de initiatie van een verworven immuunrespons. Dit resulteert er vervolgens in dat de T-cel een geactiveerd (effector) fenotype verkrijgt, wat te zien is aan de upregulatie van oppervlaktemarkers CD25+, CD44+, CD62Llaag, CD69+, en kan verder differentiëren tot een T-geheugencel.
Een voldoende aantal naïeve T-cellen is essentieel voor het immuunsysteem om continu te kunnen reageren op onbekende pathogenen.
Activeringsmechanisme
[bewerken | brontekst bewerken]Wanneer een herkend antigeen bindt aan de T-celantigeenreceptor in het celmembraan van Th0-cellen, worden deze cellen geactiveerd via de volgende "klassieke" signaaltransductiecascade:[8]
- De tyrosinekinase Lck, die geassocieerd is met de co-receptoren CD4 en CD8:[9] wordt ingeschakeld om het CD3-co-receptorcomplex en de ζ-ketens van de T-celreceptor te fosforyleren en om het aan de ζ-ketens geassocieerde eiwit Zap70 te rekruteren en te activeren.
- Geactiveerd Zap70 fosforyleert op zijn beurt de membraanadapter Lat, die vervolgens verschillende eiwitten met een Src-homologiedomein rekruteert, waaronder fosfolipase C-γ1 (PLC-γ1).
- Activering van PLC-γ1 resulteert in de hydrolyse van fosfatidylinositol 4,5-bisfosfaat tot inositol 3,4,5-trifosfaat en diacylglycerol.
- Inositol 3,4,5-trifosfaat triggert de afgifte van Ca2+ uit intracellulaire opslagplaatsen en diacylglycerol activeert proteïnekinase C en RasGRP.
- RasGRP activeert op zijn beurt de mitogeen-geactiveerde proteïnekinasecascade.
Een alternatieve "niet-klassieke" route omvat geactiveerd Zap70 dat de p38 MAPK rechtstreeks fosforyleert, wat op zijn beurt de expressie van de vitamine D-receptor (VDR) induceert. Bovendien is de expressie van PLC-γ1 afhankelijk van VDR geactiveerd door calcitriol. Naïeve T-cellen hebben een zeer lage expressie van VDR en PLC-γ1. Geactiveerde T-celreceptor-signalering via p38 verhoogt echter de VDR-expressie en calcitriol-geactiveerde VDR verhoogt op zijn beurt de PLC-γ1-expressie. De activering van naïeve T-cellen is dus cruciaal afhankelijk van adequate calcitriolniveaus.[8]
Samenvattend vereist de activering van T-cellen eerst activering via de niet-klassieke route om de expressie van VDR en PLC-γ1 te verhogen, voordat activering via de klassieke route kan plaatsvinden. Dit zorgt voor een vertraagd responsmechanisme waarbij het aangeboren immuunsysteem de tijd krijgt (~48 uur) om een infectie te bestrijden voordat de door ontstekingscellen gemedieerde verworven immuunrespons in werking treedt.[8]
- Dit artikel of een eerdere versie ervan is een (gedeeltelijke) vertaling van het artikel Naive T cell op de Engelstalige Wikipedia, dat onder de licentie Creative Commons Naamsvermelding/Gelijk delen valt. Zie de bewerkingsgeschiedenis aldaar.
Referenties
- ↑ (February 2001). 11-color, 13-parameter flow cytometry: identification of human naive T cells by phenotype, function, and T-cell receptor diversity. Nat. Med. 7 (2): 245–8. PMID 11175858. DOI: 10.1038/84701.
- 1 2 3 van den Broek, Theo, Borghans, José A. M., van Wijk, Femke (8 maart 2018). The full spectrum of human naive T cells. Nature Reviews. Immunology 18 (6): 363–373. ISSN: 1474-1741. PMID 29520044. DOI: 10.1038/s41577-018-0001-y.
- ↑ Rathmell, Jeffrey C., Farkash, Evan A., Gao, Wei, Thompson, Craig B. (15 december 2001). IL-7 Enhances the Survival and Maintains the Size of Naive T Cells. The Journal of Immunology 167 (12): 6869–6876. PMID 11739504. DOI: 10.4049/jimmunol.167.12.6869.
- ↑ Takada, K., Jameson, S. Naive T cell homeostasis: from awareness of space to a sense of place. Nat Rev Immunol 9, 823–832 (2009). https://doi.org/10.1038/nri2657
- ↑ Gattinoni, Luca, Lugli, Enrico, Ji, Yun, Pos, Zoltan, Paulos, Chrystal M., Quigley, Máire F., Almeida, Jorge R., Gostick, Emma, Yu, Zhiya (18 september 2011). A human memory T cell subset with stem cell-like properties. Nature Medicine 17 (10): 1290–1297. ISSN: 1546-170X. PMID 21926977. PMC 3192229. DOI: 10.1038/nm.2446.
- ↑ Pulko, Vesna, Davies, John S., Martinez, Carmine, Lanteri, Marion C., Busch, Michael P., Diamond, Michael S., Knox, Kenneth, Bush, Erin C., Sims, Peter A. (August 2016). Human memory T cells with a naive phenotype accumulate with aging and respond to persistent viruses. Nature Immunology 17 (8): 966–975. ISSN: 1529-2916. PMID 27270402. PMC 4955715. DOI: 10.1038/ni.3483.
- ↑ White, Jason T., Cross, Eric W., Kedl, Ross M. (June 2017). Antigen-inexperienced memory CD8+T cells: where they come from and why we need them. Nature Reviews. Immunology 17 (6): 391–400. ISSN: 1474-1741. PMID 28480897. PMC 5569888. DOI: 10.1038/nri.2017.34.
- 1 2 3 (April 2010). Vitamin D controls T cell antigen receptor signaling and activation of human T cells. Nat. Immunol. 11 (4): 344–9. PMID 20208539. DOI: 10.1038/ni.1851. Gearchiveerd op 12 september 2014. Geraadpleegd op 26 december 2010.
- ↑ (September 2010). Pillars article: the CD4 receptor is complexed in detergent lysates to a protein-tyrosine kinase (pp58) from human T lymphocytes. J. Immunol. 185 (5): 2645–9. PMID 20724730. PMC 3791413.
· 
· 
