Adaptieve NK-cel
Een adaptieve NK-cel, ook wel NK-geheugencel genoemd, is een gespecialiseerde NK-cel die het potentieel heeft om een immunologisch geheugen te vormen.[1][2] Ze kunnen worden onderscheiden van cytotoxische NK-cellen (cNK) door hun receptorexpressieprofiel en epigenoom.[3] Adaptieve NK-cellen worden zo genoemd vanwege eigenschappen die ze delen met het adaptieve immuunsysteem. Hoewel adaptieve NK-cellen geen antigeenspecificiteit bezitten, vertonen ze dynamische expansies van gedefinieerde celsubsets, verhoogde proliferatie en langdurige persistentie tot wel 3 maanden in vivo, hoge IFN-γ-productie, krachtige cytotoxische activiteit bij ex vivo herstimulatie en beschermende geheugenreacties.[4][5][6]
Adaptieve NK-cellen zijn zowel bij mensen als bij muizen geïdentificeerd.[1] Er is melding gemaakt van aanhoudende adaptieve NK-populaties tijdens virale infecties, contactovergevoeligheidsreacties en na stimulatie door pro-inflammatoire cytokinen of activerende receptorroutes. IL-12, IL-18 en IL-15 dragen bij aan de ontwikkeling van adaptieve NK-cellen door NK-cellen te primen voorafgaand aan immuunstimulatie.[6] Primen is het eerste contact dat antigeenspecifieke cellen hebben met een antigeen.
Oorsprong
[bewerken | brontekst bewerken]Adaptieve NK-cellen in het perifeer bloed zijn waarschijnlijk afkomstig van cNK-cellen die lage niveaus van CD56 tot expressie brengen, aangezien CD56dim cNK-cellen waarschijnlijk eerder killer-cell immunoglobulin-like receptors (KIRs) en/of CD94/NKG2C tot expressie brengen. Deze oppervlaktemoleculen zijn nodig voor antigeendetectie tijdens een infectie.[1]
Er bestaat enig bewijs voor weefselgebonden adaptieve NK-cellen in de lever, waar een kleine populatie CD49a+NKG2C+ NK-cellen is aangetoond als reactie op een infectie met het humaan cytomegalovirus. Deze cellen verschillen van de dominante populatie CD49a-CD49e- NK-cellen in de lever door hun genexpressie.[7]
Signalen die via de IL-12-receptor worden overgedragen in combinatie met CD2 en de MHC-I-bindende receptor zorgen voor een drievoudige stimulatie die verantwoordelijk is voor het bevorderen van de epigenetische en fenotypische veranderingen die optreden in samenhang met de adaptieve differentiatie van NK-cellen.[8]
Epigenetische regulatie
[bewerken | brontekst bewerken]NK-cellen "onthouden" in wezen de eerdere effecten van cytokinen. NK-cellen die zijn geactiveerd door IL-12/15/18 dragen hun verhoogde IFN-γ-producerende capaciteit over aan dochtercellen. Er is vastgesteld dat HCMV-geassocieerde NKG2C+ adaptieve NK-cellen en door IL-12/15/18 geactiveerde NK-cellen een epigenetische afdruk hebben, bijvoorbeeld de gedemethyleerde CNS1-regio van het IFNG-gen, wat op zijn beurt kan leiden tot een opmerkelijke stabiliteit van het IFN-γ-producerende fenotype, zelfs na adoptieve overdracht. Zowel IL-12 als IL-18 zijn nodig voor de uitgesproken demethylering van de CNS1-regio, terwijl IL-15 mogelijk als overlevingsfactor fungeert.[6]
Naast het IFNG-gen vertoonden NKG2C+ adaptieve NK-cellen ook CpG-demethylering van de PRDM1/BLIMP1- en ZBTB32/TZFP-genen of hypermethylering van FCER1G (Fc-fragment van de IgE-receptor Ig). Pre-activering van NK-cellen door de cytokinen IL-12/18 plus IL-15 of door activering van FcγRIII/CD16 via therapeutische antilichamen kan vergelijkbare geheugenachtige functies induceren: een verhoogd proliferatief vermogen ten opzichte van IL-2 als gevolg van CD25-upregulatie en een versterkte respons op herstimulatie door tumorcellen.[6] Belangrijk is dat beide geheugenachtige functionaliteiten niet antigeenspecifiek zijn en neerkomen op het "onthouden" van een eerdere toestand van verhoogde activering veroorzaakt door blootstelling aan cytokinen of stimulatie via activerende NK-celreceptoren.[6]
Bij mensen
[bewerken | brontekst bewerken]Unieke en uitgebreide populaties adaptieve NK-cellen werden waargenomen in het perifeer bloed van mensen die eerder geïnfecteerd waren met het humaan cytomegalovirus (HCMV).[9] Deze NK-cellen dragen activerende MHC-I-bindende receptoren, typisch CD94/NKG2C,[9] vertonen een verminderde activering en degranulatie als reactie op geactiveerde autologe T-cellen[3] en ze zijn CD56dim CD16dim.[1]
In vergelijking met CD56dim cNK-cellen vertonen adaptieve NK-cellen over het algemeen een verminderde expressie van de oppervlaktemarkers CD7, CD161, NKp30, NKp46 en SIGLEC-7, maar een behouden of zelfs hogere expressie van CD2, CD57 en CD85j (ILT2, LILRB1). Geen van deze expressiepatronen van oppervlaktemarkers is van nature specifiek voor adaptieve NK-cellen, maar samen kunnen ze helpen om afzonderlijke populaties adaptieve NK-cellen te identificeren.[1] Menselijke adaptieve NK-cellen hebben het hypogemethyleerde gebied van de IFN-γ-promotor. Na stimulatie door CD16-ligatie produceren adaptieve NK-cellen grote hoeveelheden IFN-γ en prolifereren ze ook uitgebreid. De cytotoxiciteit van adaptieve NK-cellen blijft een voortdurende vraag in dit onderzoeksgebied. Er is aangetoond dat CD107a een vergelijkbare of verminderde degranulatie vertoont in vergelijking met cNK-cellen na CD16-ligatie of stimulatie met antilichaam-gecoate tumorcellen.[9]
De ontdekking van geheugen in het menselijke NK-compartiment doet ons afvragen of dit door vaccinatie kan worden benut. Dit zou met name effectief kunnen zijn bij hiv-infecties, waarbij T-helpercellen snel worden uitgeput, omdat het een alternatief biedt wanneer B- en T-cellen niet kunnen worden ingezet.[10]
Therapeutisch potentieel
[bewerken | brontekst bewerken]De klinische toepassing van NK-cellen met geheugenachtige eigenschappen kan de efficiëntie van deze NK-cellen aanzienlijk verhogen en de weg vrijmaken voor nieuwe op NK-cellen gebaseerde klinische benaderingen voor de behandeling van kanker. Adaptieve NK-cellen kunnen de versterkte antitumorale effecten bewerkstelligen, wat mogelijk te danken is aan hun verhoogde cytotoxiciteit, hoge IFN-γ-productiecapaciteit en persistentie in grote aantallen in de gastheer.[11]
Het klinisch gebruik van allogene NK-cellen is veelbelovend voor de behandeling van leukemie. Een KIR-ligand-mismatch heeft een gunstig effect op de alloreactiviteit van donor-NK-cellen tegen leukemie van de ontvanger. Bovendien is aangetoond dat de adoptieve overdracht van alloreactieve NK-cellen geen graft-versus-hostziekte (GVHD) veroorzaakt, maar deze juist onderdrukt.[11]
- Dit artikel of een eerdere versie ervan is een (gedeeltelijke) vertaling van het artikel Adaptive NK cell op de Engelstalige Wikipedia, dat onder de licentie Creative Commons Naamsvermelding/Gelijk delen valt. Zie de bewerkingsgeschiedenis aldaar.
Referenties
- 1 2 3 4 5 Freud AG, Mundy-Bosse BL, Yu J, Caligiuri MA (November 2017). The Broad Spectrum of Human Natural Killer Cell Diversity. Immunity 47 (5): 820–833. PMID 29166586. PMC 5728700. DOI: 10.1016/j.immuni.2017.10.008.
- ↑ Hammer Q, Romagnani C (30 november 2016). About Training and Memory: NK-Cell Adaptation to Viral Infections. DOI:10.1016/bs.ai.2016.10.001, 171–207.
- ↑ Schlums H, Cichocki F, Tesi B, Theorell J, Beziat V, Holmes TD, Han H, Chiang SC, Foley B, Mattsson K, Larsson S, Schaffer M, Malmberg KJ, Ljunggren HG, Miller JS, Bryceson YT (March 2015). Cytomegalovirus infection drives adaptive epigenetic diversification of NK cells with altered signaling and effector function. Immunity 42 (3): 443–56. PMID 25786176. PMC 4612277. DOI: 10.1016/j.immuni.2015.02.008.
- ↑ Béziat V, Liu LL, Malmberg JA, Ivarsson MA, Sohlberg E, Björklund AT, Retière C, Sverremark-Ekström E, Traherne J, Ljungman P, Schaffer M, Price DA, Trowsdale J, Michaëlsson J, Ljunggren HG, Malmberg KJ (April 2013). NK cell responses to cytomegalovirus infection lead to stable imprints in the human KIR repertoire and involve activating KIRs. Blood 121 (14): 2678–88. PMID 23325834. PMC 3617633. DOI: 10.1182/blood-2012-10-459545.
- ↑ Sun JC, Beilke JN, Lanier LL (January 2009). Adaptive immune features of natural killer cells. Nature 457 (7229): 557–61. PMID 19136945. PMC 2674434. DOI: 10.1038/nature07665.
- 1 2 3 4 (en) Pahl JH, Cerwenka A, Ni J (2018). Memory-Like NK Cells: Remembering a Previous Activation by Cytokines and NK Cell Receptors. Frontiers in Immunology 9. PMID 30546366. PMC 6279934. DOI: 10.3389/fimmu.2018.02796.
- ↑ Stegmann KA, Robertson F, Hansi N, Gill U, Pallant C, Christophides T, Pallett LJ, Peppa D, Dunn C, Fusai G, Male V, Davidson BR, Kennedy P, Maini MK (May 2016). CXCR6 marks a novel subset of T-bet(lo)Eomes(hi) natural killer cells residing in human liver. Scientific Reports 6. PMID 27210614. PMC 4876507. DOI: 10.1038/srep26157.
- ↑ Hammer Q, Romagnani C (2017). About Training and Memory: NK-Cell Adaptation to Viral Infections. DOI:10.1016/bs.ai.2016.10.001, 171–207.
- 1 2 Lee J, Zhang T, Hwang I, Kim A, Nitschke L, Kim M, Scott JM, Kamimura Y, Lanier LL, Kim S (March 2015). Epigenetic modification and antibody-dependent expansion of memory-like NK cells in human cytomegalovirus-infected individuals. Immunity 42 (3): 431–42. PMID 25786175. PMC 4537797. DOI: 10.1016/j.immuni.2015.02.013.
- ↑ (en) Perera Molligoda Arachchige, Arosh Shavinda (24 maart 2021). Human NK cells: From development to effector functions.. Innate Immunity 27 (3): 212–229. ISSN: 1753-4259. PMID 33761782. PMC 8054151. DOI: 10.1177/17534259211001512.
- 1 2 Peng H, Tian Z (13 september 2017). Natural Killer Cell Memory: Progress and Implications. Frontiers in Immunology 8. PMID 28955346. PMC 5601391. DOI: 10.3389/fimmu.2017.01143.
· 
· 
