抗糖化のその次～蓄積したAGEsを酵素で除去する研究～アンチエイジング研究所マガジンVol.148

二年前の僕は、防ぐ話しかしていなかった

普段はXでアンチエイジングと腸活の話をしている、やまだです。予防記事を書いた二年後に「実は外せるかもしれません」と書くことになるとは、正直まったく想定していませんでした。
2024年3月、このマガジンのVol.13で糖化を扱いました。

ホットケーキが褐色になるメイラード反応の話から始めて、体内で同じことが起きると終末糖化産物（AGEs：advanced glycation end products）ができ、それがコラーゲンを架橋して肌のハリを奪い、血管を硬くし、RAGEという受容体を介して炎症を起こす、という筋道を書きました。そして最後は、抗糖化食材を摂りましょう、低GI食品を選びましょう、食後に歩きましょう、で締めています。
いま読み返すと、あの記事には選択肢が一つしかありません。
防ぐです。
すでに溜まったぶんをどうするか、という話は一行も書いていない。書かなかったのではなく、書けなかった。当時の僕の理解では、いったんタンパク質にくっついたAGEsは化学的に安定で、体には外す仕組みがなく、だから予防の話しか成立しなかったわけです。
が、2026年7月、Nature Communications にその前提を揺さぶる論文が出ました。

2026年7月、Nature Communications にその前提を揺さぶる論文が出ました。AGEsの一種であるCML（Nε-カルボキシメチルリジン）を、人工的に進化させた酵素で酸化し、元のリジンに戻す。試験管の中だけでなく、高齢ドナーのヒト組織で。

ここで先に釘を刺しておきます。この研究が扱ったのはCMLだけです。 AGEsは40種類以上の化合物の総称で、化学構造も作用も互いに違います。そしてCMLは、リジン残基一つに付く非架橋性の修飾です。冒頭に書いた「コラーゲンを架橋して」の主犯はグルコセパンのような架橋分子で、CMLではありません。この論文は「AGEsが外せるようになった」話ではなく、「少なくともCMLは酵素で修復できる」という一点の突破です。この区別を保ったまま、僕がどこを撤回し、どこを撤回しないと判断したかを書きます。

「不可逆」という札は、四十年かけて貼られた

まず、なぜ僕（と多くの解説記事）が「AGEsは溜まる一方」と考えていたのかを整理しておきます。この認識は誰かの怠慢ではなく、四十年分の観察の積み重ねでできています。

出発点は1981年です。MonnierとCeramiが、食品で起きる非酵素的褐変と同じ反応が生体内でも進行し、寿命の長いタンパク質の老化に関わっているのではないかと提起しました [1]。
ここでいう「寿命の長いタンパク質」とは、真皮のコラーゲンや眼の水晶体クリスタリンのように、一度つくられると何十年も入れ替わらないものです。細胞は入れ替わっても、その隙間を埋める細胞外マトリックス（ECM）は、二十代のときに敷いたものが今も現役で働いている。だから傷が積算します。

その中でもCMLは組織中の量がとりわけ多く、1995年には「組織タンパク質における主要なAGE抗原」として位置づけられました [2]。
1997年には、ヒト組織のCML量が加齢と糖尿病の双方で増えることが免疫組織化学で示されています [3]。以降の研究も含め、加齢や糖尿病に伴ってCMLが組織へ蓄積するという認識が固まっていきました。

次の十年で分かったのは、CMLが単なる目印にとどまらないことでした。1999年、CML修飾を受けたタンパク質が受容体RAGEに結合してNF-κBを介した細胞内シグナルを動かすことが報告され [4]、この分野ではAGEsを「受動的なバイオマーカー」ではなく「加齢関連疾患の能動的な媒介因子」として扱う見方が主流になっていきます。今回の論文もその立場に立っています。近年では射程がさらに広がり、2022年には腸内細菌叢由来のCMLが脳のミクログリアで酸化ストレスとミトコンドリア障害を起こすことがマウスで示されています [5]（腸活とアンチエイジングの接点ですが、あくまでマウスでの結果で、ヒトで同じ経路が働くかは別途検証が要ります）。

では、外す手段はなかったのか。体内にはグリオキサラーゼ系という解毒装置があります。ただしこれが処理するのはメチルグリオキサールのような反応する前の前駆体であって、いったんタンパク質上に形成された安定なAGEには手が出ません [6]。医薬品側でも、アミノグアニジンがジカルボニル化合物を捕まえて新規形成を抑える方向で検討されてきましたが、これも同じくこれから起きる糖化を止める設計です [7]。数十年かけて積み上がった既存のぶんは、対象外のまま残る。

正確に言えば、CMLを酸化する活性の報告が皆無だったわけではありません。原著によれば、土壌の糸状菌の抽出物にそうした活性を見た報告が過去にあります。ただし配列情報が残らず、原株も入手できず、市販株では活性が確認できなかった。
つまり四十年のあいだ欠けていたのは、タンパク質に組み込まれたCMLを効率よくリジンへ戻せる、手元で使える酵素でした。「不可逆」の札は、そういう空白の上に貼られていたことになります。

グリシンに似た枝を、大腸菌に探させる

今回の研究チーム（Revel Pharmaceuticals、Calico Life Sciences、コロラド大学）が取ったのは、理想の酵素を設計するのではなく、すでにある酵素を作り変える戦略でした。

手がかりはCMLの構造です。リジンの側鎖の末端にカルボキシメチル基が付いた形で、その部分がアミノ酸のグリシンとよく似ています。ならばグリシンを酸化する酵素が、間違えてCMLも処理してくれるかもしれない。実際、枯草菌のグリシン酸化酵素は遊離のCMLをわずかに分解しました [8]。

この反応の中身も見ておきます。酵素はカルボキシメチル基を「ちぎって捨てる」のではなく、CMLの窒素上を酸化し、リジン、グリオキシル酸、過酸化水素が生じます。
以降は簡便に「外す」と書きますが、実際には酸化分解で修飾前の残基に戻す反応です。

さて、枯草菌の酵素の触媒効率は本来の基質であるグリシンに対する約30分の1で、しかもタンパク質に組み込まれたCMLにはまったく歯が立ちませんでした。ここが本丸です。遊離のCMLを処理できても、老化組織の中でCMLはコラーゲンやクリスタリンの一部として埋まっているのですから。

問題は、活性部位の入口を塞ぐ構造でした。そこでチームはAlphaFoldの構造データベースで総当たりをかけます。グリシン酸化酵素やアミノ酸酸化酵素として登録され、構造が利用可能で長さ条件を満たす44,783配列を、入口を塞ぐα9ヘリックスが10残基以上欠けているかで機械的にふるいにかけたのです。条件を満たしたのは50配列未満。その中にいたのが Calidithermus roseus 由来の酵素（CrGO）で、α9ヘリックスがまるごと無く、ペプチド上のCMLにかすかな活性を示しました。

ただし「かすかな活性」では使い物になりません。とはいえ変異体を一つずつ精製して測定していたら日が暮れます。チームが用意したのは、大腸菌に選別を代行させる仕組みでした。リジンを自分で合成できない株を使い、CMLからリジンを取り出せる酵素をもつ細胞だけが増殖できるようにする。ペプチド版はさらに凝っていて、酵素とトリプシンをペリプラズム（細胞膜と外膜のあいだの空間）に配置し、CMLがリジンに戻る→トリプシンが切る→断片が細胞内に入る→リジン飢餓が解消して増える、という連鎖が組まれています。うまくいった変異体だけがコロニーになる。

この選択系に、累計5億以上の変異体がかけられました。計5ラウンドを経て残ったのが CrGO-897、論文中で CMLase と呼ばれる酵素です。元のCrGOに対してアミノ酸置換15か所と2残基の欠失を持ち、ペプチド基質への触媒効率は10倍以上に上がっていました。

特異性も確認されています。CMLaseは他の標準的なアミノ酸を酸化せず、化学的によく似たアルギニン由来の付加体CMAにも作用しませんでした。狙ったものだけを外す、という条件はひとまず満たしています。

試験管から、六十四歳の水晶体まで

ここからが論文の本体で、証拠が一段ずつ上がっていく構成になっています。段の高さを意識しながら追うと、この研究が今どこにいるのかがはっきりします。

第一段：遊離のCML。 出発点の枯草菌酵素の時点でクリア済み。ただし生体内でCMLが遊離で漂っているわけではないので、実用上の意味は薄い段です。

第二段：短いペプチド上のCML。 第一段との落差こそがこの研究の出発点でした。相同酵素を16種類調べ、遊離CMLを処理できるものは8つあったのに、ペプチド上のCMLに届くものは一つもない。CrGOがかすかに超え、進化を重ねたCMLaseが大きく踏み越えたのがこの段です。

第三段：モデルタンパク質。 CML化したウシ血清アルブミン（CML-BSA）にCMLaseを加えると、反応が進みます。重要なのは、電気泳動でタンパク質が断片化していないと確認された点です。壊して数字を下げたのではなく、修飾だけが外れている。

第四段：生理的に意味のあるタンパク質。 カゼイン、コラーゲン、ヘモグロビン、網膜タンパク質抽出物で、抗体を使った検出法（ELISA）でのCML量が52〜97%減少しました。幅が広いのは、リジン側鎖の露出度が基質ごとに違うためと考えられています。部位別の追跡も行われていて、BSA上で検出された33か所のCML修飾部位のうち30か所で減少、21か所で50%超、7か所で90%超。一方で3か所はほとんど動きませんでした。原著本文によれば、周囲に大きな疎水性・芳香族アミノ酸が並ぶ部位ほど反応しにくい傾向があるとのことです。ここは正直な記述で、全部きれいに外れるわけではないことが自分たちのデータで示されています。

第五段：高齢者由来のヒト組織試料。 CMLの蓄積は寿命の長い生物でこそ進むため、マウスのような短命モデルでは「何十年もかけて溜まったCML」を再現できません。だからチームは動物実験を経由せず、ヒトの検体を直接使いました。64歳ドナーの水晶体タンパク質では、質量分析でCML総量が45%減少、ELISAでは78%減少。この差について著者らは、抗体で検出されやすい表面露出型のCMLほど酵素も届きやすいためではないかと解釈しています（実証された機序ではありません）。さらに75歳ドナーの腹部大動脈の組織切片では染色強度が70%超低下し、高齢者の皮膚では55%超低下して、原著本文によれば31歳の切片より低いレベルまで戻ったとされています。

さて、この階段はどこで途切れているか。第六段にあたる「生きた体の中」が、まるごと未踏です。 使われたのはホモジナイズした可溶性画分と、4µm厚のホルマリン固定パラフィン包埋切片。いずれも酵素が基質に手を伸ばしやすい条件です。生きた臓器では、ECMは密に架橋された立体構造をしていて、そこに酵素が浸透できるかは検証されていない、と著者自身が明記しています。標本数も、少なくとも水晶体と75歳の動脈についてはそれぞれ単一ドナーによる概念実証で、皮膚を含め臨床的な一般化ができる規模ではありません。

そしてもう一つ、階段の外にある問題があります。
CMLが化学的に外れたことと、組織の機能が戻ることは別物です。動脈が柔らかくなったか、RAGEを介した炎症シグナルが静まったかは、この論文では一切測られていません。ここで第1章の注意書きに戻ります。組織の硬さを生んでいるのはコラーゲン同士をつなぐ架橋であり、非架橋性のCMLを外しても、グルコセパンのような架橋分子 [9] は残ります
。細菌由来の酵素なので免疫原性の評価も残っていますし、触媒効率も天然の翻訳後修飾編集酵素であるLSD1などと比べると10〜50倍低い水準です [10]。

撤回する部分と、撤回しない部分

読み終えて、Vol.13について撤回すべきだと判断したのは一点です。「AGEsは溜まる一方だから、予防以外に手はない」という前提を、無条件の事実として扱うのをやめる。今後は「現時点で臨床的に使える除去手段はない」と書くべきところでした。

そして撤回の理由も、当初思っていたものとは違いました。CMLが外れなかったのは、それが化学的に不安定だったからではありません。CMLは実際に安定な付加体で、放っておいて勝手にリジンへ戻るものではない。変わったのはCMLの安定性ではなく、僕たちが使える反応の種類だった。これが今回の持ち帰りです。

一方で、この記事を読んだあと、やめなくていいことのほうがずっと多い。

• 抗糖化を意識した食事と血糖管理。 CMLaseは薬ではありません。ヒトへの投与実験は一件も行われていません。現時点で実行可能なのは、既存の予防と治療を続けて新たな糖化負荷を抑えることです。糖尿病の方では生活習慣だけでなく、適切な診断・薬物療法・合併症管理も糖化負荷を下げる手段に含まれます。

• 食後に歩く習慣。 血糖の山を低くすることは糖化の原料を減らすことで、これは酵素が実用化されようがされまいが変わりません。ただしVol.13で強調した低GI食品には補足が要ります。GIは食品単体の指標で、実際の食後血糖は量、調理法、他の食品との組み合わせ、個人差に左右されます。低GIだけに頼らず、量と食事全体で調整するほうが実態に合います。

• 抗糖化系サプリの扱い（Vol.74）。 ここは訂正が要ります。αリポ酸やピクノジェノールに報告されている抗糖化作用は主にAGEsの生成過程に関わるもので、蓄積済みCMLを除去するCMLaseとは段階が異なります。ただし、今回の論文は、これらのサプリの有効性を支持する根拠にはなりません。 「作用機序が競合しない」ことと「摂取を続ける合理性がある」ことは別の命題で、後者は成分ごとに別の証拠で判断すべきものです。

• 血管を柔らかく保つ生活習慣（Vol.96）。 動脈の硬化には、糖化架橋だけでなくエラスチンの断裂やコラーゲンの相対的増加も効いています。CMLを外しても、そちらは残ります。

• 「まだヒトで効くと決まっていない話は、生活を変える理由にしない」という原則そのもの。 これは今回いちばん守りたいところです。ex vivo（体外に取り出した組織）で効いた酵素が、生体で効き、安全で、承認されるまでの脱落率は、創薬の現場にいる人ほどよく知っています。

おわりに

血糖値やHbA1cの値が気になっている方、糖尿病の診断や治療を受けている方は、この記事を根拠に自己判断せず、必ずかかりつけの医療機関でご相談ください。糖化の管理は、まだ完全に「防ぐ」の側の仕事です。

とはいえ、僕がVol.13を書いたときの前提の一つが、二年で崩れました。あの記事に「除去はできません」と断言する一文を入れなくてよかった、と少しだけ思っています。
ここまで読んでいただきありがとうございました。参考になったらぜひスキや高評価お願いします！とても励みになります。

【利益相反の開示】
本研究はRevel Pharmaceuticals Inc.およびCalico Life Sciences LLCの研究者により実施され、Revel Pharmaceuticalsは本成果について特許出願（U.S. Provisional Patent Application No. 64/039,597、発明者：N.T., A.C.）を行っています。研究資金は米国国立老化研究所（NIA/NIH、R43AG084351／R44AG084351）から提供されています。その他の著者は利益相反なしと申告しています。

【注意・免責事項】
本記事は研究成果の紹介であり、診断・治療の指針を示すものではありません。血糖管理、糖尿病、皮膚や血管の状態に関する判断は、必ず医療機関にご相談ください。

#アンチエイジング #老化研究 #糖質 #皮膚 #基礎研究

参考文献

[1] Monnier VM, Cerami A. Nonenzymatic browning in vivo: possible process for aging of long-lived proteins. Science. 1981;211(4481):491-493.
[2] Reddy S, Bichler J, Wells-Knecht KJ, Thorpe SR, Baynes JW. N epsilon-(carboxymethyl)lysine is a dominant advanced glycation end product (AGE) antigen in tissue proteins. Biochemistry. 1995;34(34):10872-10878.
[3] Schleicher ED, Wagner E, Nerlich AG. Increased accumulation of the glycoxidation product N(epsilon)-(carboxymethyl)lysine in human tissues in diabetes and aging. J Clin Invest. 1997;99(3):457-468.
[4] Kislinger T, et al. N(epsilon)-(carboxymethyl)lysine adducts of proteins are ligands for receptor for advanced glycation end products that activate cell signaling pathways and modulate gene expression. J Biol Chem. 1999;274(44):31740-31749.
[5] Mossad O, et al. Gut microbiota drives age-related oxidative stress and mitochondrial damage in microglia via the metabolite N-carboxymethyllysine. Nat Neurosci. 2022;25(3):295-305.
[6] Maessen DEM, Stehouwer CDA, Schalkwijk CG. The role of methylglyoxal and the glyoxalase system in diabetes and other age-related diseases. Clin Sci (Lond). 2015;128(12):839-861.
[7] Paul J Thornalley et al, Use of aminoguanidine (Pimagedine) to prevent the formation of advanced glycation endproducts. Arch Biochem Biophys. 2003;419(1):31-40.
[8] Job V, Marcone GL, Pilone MS, Pollegioni L. Glycine oxidase from Bacillus subtilis. Characterization of a new flavoprotein. J Biol Chem. 2002;277(9):6985-6993.
[9] Sell DR, et al. Glucosepane is a major protein cross-link of the senescent human extracellular matrix. Relationship with diabetes. J Biol Chem. 2005;280(13):12310-12315.
[10] Dhall A, et al. Nucleosome binding by the lysine specific demethylase 1 (LSD1) enzyme enables histone H3 demethylation. Biochemistry. 2020;59(25):2479-2483.