私たちの体にくっつきすぎる受容体、RAGEの話

先日、AGEs(終末糖化産物)の多い食事は体に悪いのか、という話をしていて、ふと気になったんです。「RAGEって、結局どうやって抑えればいいんでしょうね」と。

RAGEというのは、AGEsをはじめS100タンパク質やHMGB1など、いろんな"厄介者"にくっついては炎症のスイッチを入れてしまう受容体です(Cross et al., 2024)。トール様受容体(TLR)のように相手を選ばず結合する、いわば感度の高すぎる門番みたいなもの。この門番を落ち着かせようと、世界中の研究者がいろんな成分を試しています。

今日は代表的な3つの植物由来成分と、植物に限らないアプローチも合わせて比べてみようと思います。同じ「RAGE対策」でも、狙う場所がまるで違うんですよ。

その1:緑茶(EGCG) — 門番の"影武者"を増やす

緑茶のEGCGを1日300〜900mg、2型糖尿病の患者さんに飲んでもらった臨床試験があります(Huang et al., 2013)。台湾の研究チームによるもので、結果、血中のsRAGE(可溶性RAGE)がしっかり増えたそうです。

sRAGEというのは、細胞膜に埋まっているRAGE本体とは別に、血液中をふわふわ漂っている"おとり"のような分子。AGEsやS100タンパク質がこのおとりに先に捕まってくれれば、本物のRAGEまでたどり着かず、炎症のスイッチも入りません。EGCGは、ADAM10という酵素を使ってRAGEの一部を切り離し、このおとりを増産させる、という機序が確認されています(Huang et al., 2013)。

……ただですね、ここで一つ引っかかったことがあります。「緑茶にはカフェインも入ってますよね、それ、ちゃんと除いてます?」と。調べてみると、この論文は"EGCGリッチな緑茶エキス"という表現で、脱カフェインを明記した研究ではなさそうなんです(Huang et al., 2013)。カフェインにも腎機能やインスリン感受性への独自の作用がありますから、効果がEGCGだけの手柄なのか、そのあたりはもう少し慎重に見る必要がありそうです。科学は疑ってなんぼ、ということで。

その2:レスベラトロール+ヘスペレチン — そもそも門番を減らす、そしてGlo1という縁の下の力持ち

こちらは緑茶とは発想が逆で、「おとりを増やす」のではなく、Glo1(グリオキサラーゼ1)という酵素を増やして、そもそもRAGEに届くリガンドの量自体を減らす方向です。

Glo1は、AGEsの主要な前駆物質であるメチルグリオキサール(MG)を解毒してくれる酵素で、体内で生じるMGの9割以上を代謝していると見積もられています(Rabbani, 2022)。過体重・肥満でインスリン抵抗性のある29人を対象にしたクロスオーバー試験で、レスベラトロールとヘスペレチン(柑橘由来のフラボノイド)の組み合わせ(tRES-HESP)がGlo1の発現・活性を27%引き上げ、血中メチルグリオキサールを37%、体内の糖化タンパク質を14%減らしたことが報告されています(Rabbani et al., 2016)。空腹時・食後の血糖値も改善したそうです(Rabbani et al., 2016)。

続報では、この組み合わせがヒト内皮細胞・線維芽細胞・肝細胞株においてもNrf2経路を介してGlo1関連遺伝子群を増やすことが確認されており、GlucoRegulateという名前でサプリメント化もされています(Rabbani et al., 2025)。

その3:ノニ — 門番と客を引き離す、直接ブロック型

さて、3つ目はノニです。

ノニのn-ブタノール抽出物には、AGEsとRAGEの結合そのものをブロックする作用があることが、久留米大学のグループとの共同研究で示されました(Ishibashi et al., 2017)。ヒトの血管内皮細胞(HUVEC)を使った実験では、AGEsに晒された細胞のROS産生や炎症性遺伝子発現(RAGE・ICAM-1・PAI-1)が、この抽出物によって有意に抑えられることが確認されています(Ishibashi et al., 2017)。

緑茶が「おとりを増やす」、レスベラトロール+ヘスペレチンが「Glo1を増やしてそもそも量を減らす」だとすると、ノニは「くっつく前に引き離す」タイプ。3つとも同じRAGEという的を狙っていながら、狙い方がまったく違う。並べてみると、これがなかなか面白いんですよ。

番外編:Glo1は植物成分だけのものじゃない

ここまで植物由来の話をしてきましたが、Glo1を増やす方法は植物成分に限った話ではありません。

運動(有酸素トレーニング) も、れっきとしたGlo1誘導の手段です。骨格筋は全身のインスリン応答性グルコース取り込みの8割以上を担う組織で、ここでのジカルボニルストレス(MG蓄積)がインスリン抵抗性や2型糖尿病の病態に関わることが知られていますが、その対策として「栄養補助食品によるGlo1誘導」と並んで「有酸素運動トレーニング」が有望な人での治療コンセプトとして挙げられています(Haus & Solomon, 2018)。運動が好きな方には朗報ですね。

メトホルミン はちょっとややこしくて、文脈によって効果の向きが変わります。2型糖尿病+頸動脈疾患の患者さんを対象にした研究では、メトホルミン投与群で末梢血細胞のGlo1活性が上がり、動脈硬化病変組織でもGlo1活性(発現量で正規化した値)が有意に増加していました(Vasa誌の研究, 2020年代)。一方で、前立腺がん細胞(PC3)を使った実験では、メトホルミンは逆にGlo1発現を用量依存的に抑制し、がん細胞の浸潤・転移能を弱める方向に働いていました(Antognelli et al., 2018)。同じ薬でも、血管を守りたい文脈と、がん細胞を弱らせたい文脈とでは、Glo1を「増やしたいか減らしたいか」の答えが逆になる、というわけです。ここは前回話したsRAGEの「量の意味は文脈依存」という話と、どこか通じるものがありますね。

まとめると

どれも臨床試験の規模はまだ小さく、植物成分につきものの「有望だけど吸収されにくい」というADMEの壁も抱えています。一つの成分・一つの手段で全部解決、というわけにはいかなそうです。

ただ、こうして機序ごとに整理してみると、RAGE対策というのは一枚岩ではなく、いくつもの入り口があるんだな、というのが実感としてわかります。おとりを送り込む、そもそも数を減らす、直接引き離す、体を動かして酵素を底上げする。台所や食卓、それに運動靴の中にまで、こんな知恵が眠っているとしたら、ちょっと愉快じゃありませんか。

参考文献

• Cross K, Vetter SW, Alam Y, Hasan MZ, Nath AD, Leclerc E. (2024) Role of the receptor for advanced glycation end products (RAGE) and its ligands in inflammatory responses. Biomolecules 14(12):1550. doi:10.3390/biom14121550

• Huang SM, Chang YH, Chao YC, Lin JA, Wu CH, Lai CY, Chan KC, Tseng ST, Yen GC. (2013) EGCG-rich green tea extract stimulates sRAGE secretion to inhibit S100A12-RAGE axis through ADAM10-mediated ectodomain shedding of extracellular RAGE in type 2 diabetes. Mol Nutr Food Res 57(12):2264-2268. PMID: 23901023

• Rabbani N, Xue M, Weickert MO, Thornalley PJ. (2016) Improved glycemic control and vascular function by a glyoxalase 1 inducer formulation in overweight and obese subjects: a randomised, placebo-controlled crossover trial. Diabetes Care(関連論文、PMID: 27207552)

• Rabbani N. (2022) Methylglyoxal and glyoxalase 1 — a metabolic stress pathway. (総説)

• Rabbani N et al. (2025) Glyoxalase 1 Inducer, trans-Resveratrol and Hesperetin – Dietary Supplement with Multi-Modal Health Benefits. Antioxidants (PMC12382748)

• Ishibashi Y, Matsui T, Isami F, Abe Y, Sakaguchi T, Higashimoto Y, Yamagishi S. (2017) N-butanol extracts of Morinda citrifolia suppress advanced glycation end products (AGE)-induced inflammatory reactions in endothelial cells through its anti-oxidative properties. BMC Complement Altern Med 17:137. doi:10.1186/s12906-017-1641-3

• Haus JM, Solomon TPJ. (2018) Dicarbonyl stress and glyoxalase-1 in skeletal muscle: implications for insulin resistance and type 2 diabetes. (総説、PMC6139330)

• 動脈硬化病変とメトホルミン・Glo1活性に関する研究(Vasa誌掲載、患者33名対象の前向き研究)

• Antognelli C. et al. (2018) Glyoxalase 1 sustains the metastatic phenotype of prostate cancer cells via EMT control, involving metformin-mediated Glo1抑制とmiR-101の関与。J Cell Mol Med(PMC5908125)