Lompat ke isi

Novobiosin

Dari Wikipedia bahasa Indonesia, ensiklopedia bebas

Novobiosin
Space-filling model of the novobiocin molecule
Data klinis
AHFS/Drugs.comInternational Drug Names
Rute
pemberian		intravena
Kode ATCvet
Data farmakokinetika
Bioavailabilitasbioavailabilitas oral yang dapat diabaikan
Metabolismediekskresikan dalam bentuk tidak berubah
Waktu paruh eliminasi6 jam
Ekskresiginjal
Pengenal
  • 4-Hidroksi-3-[4-hidroksi-3-(3-metilbut-2-enil)benzamido]-8-metilkumarin-7-il 3-O-karbamoil-5,5-di-C-metil-α-L-liksofuranosida
Nomor CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.005.589 Sunting di Wikidata
Data sifat kimia dan fisik
RumusC31H36N2O11
Massa molar612,63 g·mol−1
Model 3D (JSmol)
Titik leleh152 hingga 156 °C (306 hingga 313 °F) (dec.)
  • CC(C)=CCc1c(O)ccc(c1)C(=O)NC=2C(=O)Oc3c(C2O)ccc(c3C)O[C@@H]4OC(C)(C)[C@H](OC)[C@H]([C@H]4O)OC(=O)N
  • InChI=1S/C31H36N2O11/c1-14(2)7-8-16-13-17(9-11-19(16)34)27(37)33-21-22(35)18-10-12-20(15(3)24(18)42-28(21)38)41-29-23(36)25(43-30(32)39)26(40-6)31(4,5)44-29/h7,9-13,23,25-26,29,34-36H,8H2,1-6H3,(H2,32,39)(H,33,37)/t23-,25+,26-,29-/m1/s1 checkY
  • Key:YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N checkY
  (verify)

Novobiosin, yang juga dikenal sebagai albamisin, adalah antibiotik aminokumarin yang diproduksi oleh bakteri Streptomyces niveus—sinonim heterotipik dari S. spheroides[1] yang merupakan anggota kelas Actinomycetes. Antibiotik aminokumarin lainnya meliputi klorobiosin dan kumermisin A1.[2] Novobiosin pertama kali dilaporkan pada pertengahan tahun 1950-an (saat itu disebut sebagai streptonivisin).[3][4]

Penggunaan klinis

[sunting | sunting sumber]

Obat ini aktif melawan Staphylococcus epidermidis[5] dan dapat digunakan dalam kultur untuk membedakan S. epidermidis dari Staphylococcus saprophyticus yang bersifat koagulase-negatif dan resisten terhadap novobiosin.[6]

Novobiosin mendapatkan izin untuk penggunaan klinis dengan nama dagang Albamycin (produksi Upjohn) pada tahun 1960-an. Efikasinya telah terbukti dalam uji praklinis dan klinis.[7][8] Sediaan obat oralnya kemudian ditarik dari pasaran karena kurangnya efikasi.[9] Produk kombinasi novobiosin dan tetrasiklin, yang dijual oleh Upjohn dengan nama merek seperti Panalba dan Albamycin-T, secara khusus menjadi sorotan ketat FDA sebelum akhirnya ditarik dari peredaran.[10][11] Novobiosin merupakan agen anti-Staphylococcus yang efektif untuk pengobatan MRSA.[12]

Mekanisme kerja

[sunting | sunting sumber]

Dasar molekuler kerja novobiosin, serta obat terkait lainnya seperti klorobiosin dan kumermisin A1 telah diteliti.[2][13][14][15][16]

Novobiosin terbukti menghambat C-terminus protein Hsp90 eukariotik secara lemah (nilai IC50 dalam kisaran mikromolar tinggi). Modifikasi pada kerangka struktur novobiosin telah menghasilkan penghambat Hsp90 yang lebih selektif.[17] Novobiosin juga telah terbukti berikatan dengan dan mengaktifkan transporter lipopolisakarida bakteri Gram-negatif, yakni LptBFGC.[18][19]

Kantong pengikatan ATP pada polimerase theta dihambat oleh novobiosin, yang mengakibatkan hilangnya aktivitas ATPase. Hal ini menyebabkan hilangnya mekanisme microhomology-mediated end joining sebagai jalur bagi sel yang mengalami defisiensi rekombinasi homolog untuk mengatasi agen perusak DNA. Aksi novobiosin bersifat sinergis dengan penghambat PARP dalam mengurangi ukuran tumor pada model mencit.[20]

Struktur

[sunting | sunting sumber]

Novobiosin merupakan senyawa aminokumarin. Novobiosin dapat dibagi menjadi tiga bagian: turunan asam benzoat, residu kumarin, dan gula novobiosa.[13] Studi kristalografi sinar-X pada kompleks obat-reseptor antara novobiosin dan girase DNA menunjukkan bahwa ATP dan novobiosin memiliki situs pengikatan yang tumpang tindih pada molekul girase.[21] Tumpang tindih antara situs pengikatan kumarin dan situs pengikatan ATP ini konsisten dengan fakta bahwa aminokumarin bertindak sebagai penghambat kompetitif terhadap aktivitas ATPase.[22]

Hubungan struktur-aktivitas

[sunting | sunting sumber]

Dalam eksperimen hubungan struktur–aktivitas, ditemukan bahwa penghilangan gugus karbamoil yang terletak pada gula novobiosa menyebabkan penurunan drastis pada aktivitas penghambatan novobiosin.[22]

Biosintesis

[sunting | sunting sumber]

Antibiotik aminokumarin ini terdiri dari tiga substituen utama. Gugus asam 3-dimetilalil-4-hidroksibenzoat, yang dikenal sebagai "cincin A", berasal dari prefenat dan dimetilalil pirofosfat. Gugus aminokumarin, yang dikenal sebagai "cincin B", berasal dari L-tirosina. Komponen terakhir novobiosin adalah turunan gula L-noviosa, yang dikenal sebagai "cincin C", yang berasal dari glukosa-1-fosfat. Gugus gen biosintesis untuk novobiosin diidentifikasi oleh Heide dan rekan-rekannya pada tahun 1999 (dipublikasikan tahun 2000) dari Streptomyces spheroides NCIB 11891.[23]

Biosintesis cincin A (lihat Gambar 1) dimulai dengan prefenat, yang berasal dari jalur biosintesis asam sikimat. Enzim NovF mengkatalisis dekarboksilasi prefenat sembari mereduksi nikotinamida adenina dinukleotida fosfat (NADP+) untuk menghasilkan NADPH. Selanjutnya, NovQ mengatalisis substitusi elektrofilik pada cincin fenil menggunakan dimetilalil pirofosfat (DMAPP), yang juga dikenal sebagai "prenilasi".[24] DMAPP dapat berasal dari jalur asam mevalonat ataupun jalur biosintesis deoksiksilulosa. Berikutnya, molekul 3-dimetilalil-4-hidroksibenzoat mengalami dua kali reaksi dekarboksilasi oksidatif yang diperantarai oleh NovR dan oksigen molekuler.[25] NovR adalah oksigenase besi non-heme dengan aktivitas katalisis bifungsional yang unik. Pada tahap pertama, kedua atom oksigen dimasukkan dari oksigen molekuler, sedangkan pada tahap kedua hanya satu atom oksigen yang dimasukkan, sebagaimana ditentukan melalui studi pelabelan isotop. Tahap ini melengkapi pembentukan cincin A.

Gambar 1. Skema biosintesis bagian benzamida dari novobiosin (asam 4-hidroksi-3-(3-metilbut-2-en-1-il)benzoat)

Biosintesis cincin B (lihat Gambar 2) dimulai dengan asam amino alami L-tirosina. Senyawa ini kemudian diadenilasi dan ditioesterifikasi pada protein pembawa peptida (PCP) dari NovH dengan bantuan ATP dan NovH itu sendiri.[26] NovI kemudian memodifikasi lebih lanjut molekul yang terikat pada PCP ini dengan mengoksidasi posisi-β menggunakan NADPH dan oksigen molekuler. NovJ dan NovK membentuk heterodimer J2K2 yang merupakan bentuk aktif dari oksigenase benzilik ini.[27] Proses ini menggunakan NADP+ sebagai akseptor hidrida dalam oksidasi alkohol-β. Dalam larutan, keton ini cenderung berada dalam bentuk tautomer enolnya. Selanjutnya, sebuah protein yang belum teridentifikasi mengatalisis oksidasi selektif pada cincin benzena (seperti yang ditunjukkan pada Gambar 2). Setelah oksidasi, senyawa antara ini akan mengalami laktonisasi secara spontan untuk membentuk cincin aromatik B dan melepaskan NovH dalam proses tersebut.

Gambar 2. Biosintesis komponen 3-amino-4,7-dihidroksi-2H-kromen-2-ona dari novobiosin (cincin B)

Biosintesis L-noviosa (cincin C) ditunjukkan pada Gambar 3. Proses ini bermula dari glukosa-1-fosfat, di mana NovV mengambil dTTP dan mengganti gugus fosfat dengan gugus dTDP. NovT kemudian mengoksidasi gugus 4-hidroksi menggunakan NAD+. NovT juga melakukan dehidroksilasi pada posisi 6 gula tersebut. NovW kemudian melakukan epimerisasi pada posisi 3 gula tersebut.[28] Metilasi pada posisi 5 dilakukan oleh NovU dan S-adenosil metionina (SAM). Terakhir, NovS mereduksi kembali posisi 4 menggunakan NADH untuk mencapai epimerisasi pada posisi tersebut dari bentuk awal glukosa-1-fosfat.

Gambar 3. Biosintesis komponen L-noviosa pada novobiosin (cincin C)

Cincin A, B, dan C digabungkan serta dimodifikasi untuk menghasilkan molekul novobiosin yang utuh. Cincin A dan B digabungkan oleh enzim NovL yang menggunakan ATP untuk melakukan difosforilasi pada gugus karboksilat cincin A, sehingga gugus karbonil dapat diserang oleh gugus amina pada cincin B. Senyawa yang terbentuk kemudian dimetilasi oleh NovO dan SAM sebelum tahap glikosilasi.[29] NovM menambahkan cincin C (L-noviosa) pada gugus hidroksil yang berasal dari tirosina, disertai dengan pelepasan dTDP. Metilasi berikutnya dilakukan oleh NovP dan SAM pada posisi 4 gula L-noviosa.[30] Proses metilasi ini memungkinkan NovN untuk melakukan karbamilasi pada posisi 3 gula tersebut—seperti yang ditunjukkan pada Gambar 4—yang sekaligus merampungkan biosintesis novobiosin.

Gambar 4. Biosintesis novobiosin yang telah rampung dari sistem cincin A, B, dan C.

Referensi

[sunting | sunting sumber]
  1. ↑ Komaki H (Mar 2023). "Recent progress of reclassification of the genus Streptomyces". Microorganisms. 11 (4): 831. doi:10.3390/microorganisms11040831. PMC 10145440. PMID 37110257.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  2. 1 2 da Silva Eustáquio A (2004). Biosynthesis of aminocoumarin antibiotics in Streptomyces: Generation of structural analogues by genetic engineering and insights into the regulation of antibiotic production (Ph.D. tesis). Universität Tübingen.
  3. ↑ Hoeksema H, Johnson JL, Hinman JW (Desember 1955). "Structural studies on streptonivicin, a new antibiotic". Journal of the American Chemical Society. 77 (24): 6710–6711. Bibcode:1955JAChS..77R6710H. doi:10.1021/ja01629a129.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  4. ↑ Smith CG, Dietz A, Sokolski WT, Savage GM (Februari 1956). "Streptonivicin, a new antibiotic. I. Discovery and biologic studies". Antibiotics & Chemotherapy. 6 (2): 135–142. PMID 24543916.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  5. ↑ Goldstein J, Schulman R, Kelley E, McKinley G, Fung J (1983). "Effect of Different Media on Determination of Novobiocin Resistance for Differentiation of Coagulase-Negative Staphylococci". Journal of Clinical Microbiology. 18 (3): 592–595. doi:10.1128/jcm.18.3.592-595.1983. PMC 270859. PMID 6630444.
  6. ↑ Vickers AA, Chopra I, O'Neill AJ (2007). "Intrinsic Novobiocin Resistance in Staphylococcus saprophyticus". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 51 (12): 4484–4485. doi:10.1128/AAC.00708-07. PMC 2167987. PMID 17876001.
  7. ↑ Raad I, Darouiche R, Hachem R, Sacilowski M, Bodey GP (November 1995). "Antibiotics and prevention of microbial colonization of catheters". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 39 (11): 2397–400. doi:10.1128/aac.39.11.2397. PMC 162954. PMID 8585715.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  8. ↑ Raad II, Hachem RY, Abi-Said D, Rolston KV, Whimbey E, Buzaid AC, Legha S (Januari 1998). "A prospective crossover randomized trial of novobiocin and rifampin prophylaxis for the prevention of intravascular catheter infections in cancer patients treated with interleukin-2". Cancer. 82 (2): 403–11. doi:10.1002/(SICI)1097-0142(19980115)82:2<412::AID-CNCR22>3.0.CO;2-0. PMID 9445199. S2CID 10940970.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  9. ↑ "Determination That ALBAMYCIN (Novobiocin Sodium) Capsule, 250 Milligrams, Was Withdrawn From Sale for Reasons of Safety or Effectiveness". The Federal Register. 19 Januari 2011.{{cite web}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  10. ↑ Mintz M (Agustus 1969). "FDA and Panalba: A Conflict of Commercial, Therapeutic Goals?". Science (dalam bahasa Inggris). 165 (3896): 875–881. Bibcode:1969Sci...165..875M. doi:10.1126/science.165.3896.875. PMID 5819616.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  11. ↑ Mintz M. "Upjohn's Shuck and Jive Routine". Mother Jones. Mother Jones and the Foundation for National Progress. Diakses tanggal 16 Februari 2022.{{cite web}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  12. ↑ Walsh TJ, Standiford HC, Reboli AC, John JF, Mulligan ME, Ribner BS, Montgomerie JZ, Goetz MB, Mayhall CG, Rimland D (Juni 1993). "Randomized double-blinded trial of rifampin with either novobiocin or trimethoprim-sulfamethoxazole against methicillin-resistant Staphylococcus aureus colonization: prevention of antimicrobial resistance and effect of host factors on outcome". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 37 (6): 1334–42. doi:10.1128/aac.37.6.1334. PMC 187962. PMID 8328783.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  13. 1 2 Maxwell A (Agustus 1993). "The interaction between coumarin drugs and DNA gyrase". Molecular Microbiology. 9 (4): 681–6. doi:10.1111/j.1365-2958.1993.tb01728.x. PMID 8231802. S2CID 43159068.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  14. ↑ Maxwell A (Februari 1999). "DNA gyrase as a drug target". Biochemical Society Transactions. 27 (2): 48–53. doi:10.1042/bst0270048. PMID 10093705.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  15. ↑ Lewis RJ, Tsai FT, Wigley DB (Agustus 1996). "Molecular mechanisms of drug inhibition of DNA gyrase". BioEssays. 18 (8): 661–71. doi:10.1002/bies.950180810. PMID 8760340. S2CID 9488669.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  16. ↑ Maxwell A, Lawson DM (2003). "The ATP-binding site of type II topoisomerases as a target for antibacterial drugs". Current Topics in Medicinal Chemistry. 3 (3): 283–303. doi:10.2174/1568026033452500. PMID 12570764.
  17. ↑ Yu XM, Shen G, Neckers L, Blake H, Holzbeierlein J, Cronk B, Blagg BS (September 2005). "Hsp90 inhibitors identified from a library of novobiocin analogues". Journal of the American Chemical Society. 127 (37): 12778–9. Bibcode:2005JAChS.12712778Y. doi:10.1021/ja0535864. PMID 16159253.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  18. ↑ Mandler MD, Baidin V, Lee J, Pahil KS, Owens TW, Kahne D (Juni 2018). "Novobiocin Enhances Polymyxin Activity by Stimulating Lipopolysaccharide Transport". Journal of the American Chemical Society. 140 (22): 6749–6753. Bibcode:2018JAChS.140.6749M. doi:10.1021/jacs.8b02283. PMC 5990483. PMID 29746111.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  19. ↑ May JM, Owens TW, Mandler MD, Simpson BW, Lazarus MB, Sherman DJ, Davis RM, Okuda S, Massefski W, Ruiz N, Kahne D (Desember 2017). "The Antibiotic Novobiocin Binds and Activates the ATPase That Powers Lipopolysaccharide Transport". Journal of the American Chemical Society (dalam bahasa Inggris). 139 (48): 17221–17224. Bibcode:2017JAChS.13917221M. doi:10.1021/jacs.7b07736. PMC 5735422. PMID 29135241.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  20. ↑ Zhou J, Gelot C, Pantelidou C, Li A, Yücel H, Davis RE, Färkkilä A, Kochupurakkal B, Syed A, Shapiro GI, Tainer JA, Blagg BS, Ceccaldi R, D'Andrea AD (Juni 2021). "A first-in-class polymerase theta inhibitor selectively targets homologous-recombination-deficient tumors". Nature Cancer (dalam bahasa Inggris). 2 (June 2021): 598–610. doi:10.1038/s43018-021-00203-x. PMC 8224818. PMID 34179826. S2CID 235659640.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  21. ↑ Tsai FT, Singh OM, Skarzynski T, Wonacott AJ, Weston S, Tucker A, Pauptit RA, Breeze AL, Poyser JP, O'Brien R, Ladbury JE, Wigley DB (Mei 1997). "The high-resolution crystal structure of a 24-kDa gyrase B fragment from E. coli complexed with one of the most potent coumarin inhibitors, clorobiocin". Proteins. 28 (1): 41–52. doi:10.1002/(sici)1097-0134(199705)28:1<41::aid-prot4>3.3.co;2-b. PMID 9144789.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  22. 1 2 Flatman RH, Eustaquio A, Li SM, Heide L, Maxwell A (April 2006). "Structure-activity relationships of aminocoumarin-type gyrase and topoisomerase IV inhibitors obtained by combinatorial biosynthesis". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 50 (4): 1136–42. doi:10.1128/AAC.50.4.1136-1142.2006. PMC 1426943. PMID 16569821.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  23. ↑ Steffensky M, Mühlenweg A, Wang ZX, Li SM, Heide L (Mei 2000). "Identification of the novobiocin biosynthetic gene cluster of Streptomyces spheroides NCIB 11891". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 44 (5): 1214–22. doi:10.1128/AAC.44.5.1214-1222.2000. PMC 89847. PMID 10770754.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  24. ↑ Pojer F, Wemakor E, Kammerer B, Chen H, Walsh CT, Li SM, Heide L (Maret 2003). "CloQ, a prenyltransferase involved in clorobiocin biosynthesis". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (5): 2316–21. Bibcode:2003PNAS..100.2316P. doi:10.1073/pnas.0337708100. PMC 151338. PMID 12618544.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  25. ↑ Pojer F, Kahlich R, Kammerer B, Li SM, Heide L (Agustus 2003). "CloR, a bifunctional non-heme iron oxygenase involved in clorobiocin biosynthesis". The Journal of Biological Chemistry. 278 (33): 30661–8. Bibcode:2003JBiCh.27830661P. doi:10.1074/jbc.M303190200. PMID 12777382.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  26. ↑ Chen H, Walsh CT (April 2001). "Coumarin formation in novobiocin biosynthesis: beta-hydroxylation of the aminoacyl enzyme tyrosyl-S-NovH by a cytochrome P450 NovI". Chemistry & Biology. 8 (4): 301–12. doi:10.1016/S1074-5521(01)00009-6. PMID 11325587.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  27. ↑ Pacholec M, Hillson NJ, Walsh CT (September 2005). "NovJ/NovK catalyze benzylic oxidation of a beta-hydroxyl tyrosyl-S-pantetheinyl enzyme during aminocoumarin ring formation in novobiocin biosynthesis". Biochemistry. 44 (38): 12819–26. CiteSeerX 10.1.1.569.1481. doi:10.1021/bi051297m. PMID 16171397. {{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  28. ↑ Thuy TT, Lee HC, Kim CG, Heide L, Sohng JK (April 2005). "Functional characterizations of novWUS involved in novobiocin biosynthesis from Streptomyces spheroides". Archives of Biochemistry and Biophysics. 436 (1): 161–7. doi:10.1016/j.abb.2005.01.012. PMID 15752721.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  29. ↑ Pacholec M, Tao J, Walsh CT (November 2005). "CouO and NovO: C-methyltransferases for tailoring the aminocoumarin scaffold in coumermycin and novobiocin antibiotic biosynthesis". Biochemistry. 44 (45): 14969–76. doi:10.1021/bi051599o. PMID 16274243.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  30. ↑ Freel Meyers CL, Oberthür M, Xu H, Heide L, Kahne D, Walsh CT (Januari 2004). "Characterization of NovP and NovN: completion of novobiocin biosynthesis by sequential tailoring of the noviosyl ring". Angewandte Chemie. 43 (1): 67–70. Bibcode:2004ACIE...43...67F. doi:10.1002/anie.200352626. PMID 14694473.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)

Pranala luar

[sunting | sunting sumber]

Templat:Other antibacterials Templat:Clinical microbiology techniques

Diperoleh dari "https://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Novobiosin&oldid=29684816"